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结构生物学技术  061M4012H

学期:2016-2017学年秋 | 课程属性:专业核心课 | 任课教师:叶克穷等
课程编号: 061M4012H 课时: 60 学分: 4.0
课程属性: 专业核心课 主讲教师:叶克穷等
英文名称: Structural Biology Technique

教学目的、要求

结构生物学以生物大分子的三维空间结构为核心研究内容,在原子水平揭示生命的奥妙,是当前生命科学研究非常重要和活跃的领域。蛋白质晶体学、核磁共振和电子显微镜三维重构技术是研究生物大分子结构的三大技术。本课程将系统地先容结构生物学的基本概念和研究手段,先容蛋白质和核酸结构的基本常识,常用结构分析App的使用,蛋白质晶体学的基础理论和实践,多维核磁共振的原理和应用,计算结构生物学等。由于电子显微镜三维重构技术另有课程讲授,本课程没有专门涉及这方面的内容。通过本课程的系统学习,学生需要掌握生物大分子结构的基本概念、学会使用常用App分析结构,了解蛋白质晶体学基本原理、晶体结构解析方法和流程,了解核磁共振原理和应用,了解计算结构生物学的基本概念。本课程是为将来从事结构生物学研究的学生设计的,由5位活跃在科研第一线的结构生物学家主讲,内容广泛而深入,注重理论和实践的结合。非结构生物学专业的学生通过本课程学习,也能理解结构生物学的基本概念,学会在科研中使用结构数据。

预修课程

生物化学、微积分、普通物理学

教 材

教材和主要参考书: 1. PyMOL Manual by Warren DeLano 2. Jan Drenth. Principles of Protein X-Crystallography (3rd ed.) Springer, 2007. 3. Duncan E. McRee. Practical protein crystallography (2nd ed.) Academic Press, 1999. 4. Quincy Teng. Structural Biology- Practical NMR Applications, Springer, 2005 5. Alexander Shekhtman, David S Burz. Protein NMR techniques (3rd ed.), Humana Press, 2012 6. Andrew R Leach, Molecular Modelling: Principles and Applications (2nd ed.), Prentice Hall, 2001 7. NAMD, VMD tutorial by Klaus Schulten group App: PyMOL, Chimera, Phenix, CCP4, Coot, NAMD, VMD

主要内容

一、结构生物学概论 (8课时,叶克穷)
1、生物大分子的结构(4课时) 
主要参考书:Lehninger Principle of Biochemistry, Chapter 4
结构生物学发展历史,蛋白质一级结构(氨基酸,肽键),二级结构,三级和四级结构,蛋白质折叠和去折叠,稳定蛋白结构的作用力,核酸的结构,结构解析技术

2、结构分析App(4课时)
主要参考书:PyMOL Manual
蛋白质数据库PDB和结构储存文件格式,PyMOL的使用,Chimera的使用
课后作业(20%总分):利用PyMOL分析结构

二、蛋白质晶体学理论 (12课时,叶克穷)
主要参考书: Principle of Protein X-Ray Crystallography
这部分先容晶体衍射的基本理论和蛋白晶体结构解析的主要方法。
(1) 数学基础(1课时) 
波的数学表示,傅立叶变换,卷积
(2) 晶体,第3章(1课时)
对称性,蛋白质晶体的对称性,不对称单位,空间群
(3) 晶体衍射理论,第4章(2课时)
Laue 衍射条件,倒易空间和Ewald球,结构因子和电子密度
(4) 利用同晶置换解析相位,第7章(2课时)
Patterson 函数,同晶置换,重原子位置解析
(5) 利用反常信号解析相位,第9章(2课时)
MAD, SAD
(6) 分子置换,第10章(2课时)
旋转函数,平移函数
(7) 相位优化和合并,第8、14章(2课时)
密度修饰,相位合并

三、蛋白质晶体学实践 (12课时,黄亿华)
主要参考书: Practical Protein Crystallography
补充参考书: Principle of Protein X-Ray Crystallography
这部分讲授晶体结构解析的实践常识,结合课堂授课和课堂演示,有条件的学生可以带着安装了晶体解析App的笔记本电脑上课。

(1) 晶体生长和数据收集(2课时)
晶体生长技术,晶体冷冻技术,X光机构造,同步辐射光源,数据收集策略
(2) 数据处理(2课时)
App: HKL2000 package
重要概念:晶体数据统计表中的 I/sigma, Redundancy, Rmerge, CC1/2等指标,MTZ文件格式和内容
(3) 利用重原子与Se-SAD (MAD) 从头解析相位(2课时)
App:HKL2MAP, Shelx 和Phenix
(4) 分子置换(2课时)
App:Phaser
(5) 分子建模(1 课时)
App:自动建模(Phenix),手动建模(Coot)
(6) 结构优化(1课时)
App:CCP4 (refmac), Phenix
重要概念:结构优化统计表中Rfree,Rwork,Ramachandran Plot,RMSD 
(7) 答疑 (2课时)
回答学生作业和课堂上遇到的问题

课后作业(20%总分):晶体结构解析

四、核磁共振理论和应用 (16课时,冯巍8课时,周政8课时)
主要参考书:Structural Biology- Practical NMR Applications
补充参考书:Protein NMR techniques
先容核磁共振的基本理论和相关应用,重点先容NMR基本原理、NMR谱仪、样品制备、多维NMR方法、蛋白质结构解析及其动力学性质研究等。

(1)	NMR技术理论基础(第1章)(冯巍,2课时)
NMR现象的理论基础及描述方法
(2)	NMR谱仪(第2章)(冯巍,2课时)
NMR谱仪构成及硬件最新发展状况
(3)	NMR样品制备(第3章)(冯巍,2课时)
NMR样品制备的基础常识及最新研究进展等
(4)	NMR操作实践常识(第4章)(冯巍,2课时)
NMR实际操作过程中的基本常识和理论
(5)	多维异核NMR实验方法(第5章)(周政,2课时)
常用主链和侧链归属的NMR实验方法
(6)	生物分子的NMR研究(第6章)(周政,2课时)
生物分子相互作用研究及其应用
(7)	基于NMR方法的蛋白结构解析(第7章)(周政,2课时)
蛋白质结构解析的理论基础及方法
(8)	蛋白质动力学研究(第8章)(周政,2课时)
常用蛋白质动力学参数测定及其意义

五、计算结构生物学 (8课时,娄继忠)
主要参考书:Molecular Modelling: Principles and Applications
            NAMD, VMD tutorial by Klaus Schulten group.
这部分内容讲授计算结构生物学的基本常识以及分子动力学模拟的简单应用,部分内容建议学生带安装NAMD和VMDApp的笔记本电脑上课。
(1) 力场模型(2课时)
力场结构与参数,化学键、偏转角、两面角以及非成键项的处理方法,经验势能的多体效应
(2) 能量最小化以及分子动力学模拟方法(2课时)
先容各种能量最小化方法、分子动力学模拟的基本概念
(3) 分子动力学模拟与分析App的使用(2课时)
先容NAMD、VMD App
(4) 蛋白质结构预测、序列分析以及蛋白质折叠(2课时)
蛋白质结构的基本规则,序列比对,蛋白质折叠与去折叠

六、复习和考试 (4课时)
(1) 复习和答疑(2课时)
(2) 闭卷考试(2课时)
教学方式:80% 课堂授课 + 20% 课堂练习
考核方式:课后作业(40%)+ 闭卷考试(60%)

参考文献

授课时间: 星期二, 第5、6节
授课地点: 教2-225
授课周次: 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、22

授课时间: 星期五, 第5、6节
授课地点: 教2-225
授课周次: 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19

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